Síndrome Fox P1

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Recientemente se ha conseguido, a través de estudio de la secuenciación completa del EXOMA, identificar el síndrome Fox P1.

Hace justamente dos años, en Febrero de 2018, se publicó la noticia en elPeriodico.com en la sección de sanidad que un grupo de investigadores catalanes habían identificado un nuevo caso de esta patología que, según refleja el periódico, es una enfermedad ultra rara que afecta aproximadamente a un total de 20 personas en el mundo.

Desde el primer informe de una deleción que abarca FOXP1 se han reportado casi 20 casos a nivel mundial, aunque revisando la literatura en 2017 en el estudio de investigación prospectiva del Síndrome FOXP1, los investigadores detallan que encontraron en literatura anterior 7 casos de mutaciones recurrentes y otras 34 mutaciones privadas. Aun así los casos descritos a nivel mundial son muy reducidos. Es, por tanto, una mutación relativamente reciente gracias a la posibilidad del estudio genético a través del EXOMA.

Pero, ¿qué es el síndrome FOXP1?

El FOXP1 (forkhead box P1) es un gen que codifica un factor de transcripción que, a su vez, controla los niveles de otras proteínas. Las mutaciones que implican cambios en el gen FOXP1 dan lugar a retrasos, de moderados a graves, en el habla, con un impacto más grave en el lenguaje expresivo, además de un retraso en el desarrollo general y discapacidad intelectual. A menudo se dan rasgos faciales característicos tales como frente amplia, nariz chata con la punta amplia y macrocefalia (cabeza grande). También pueden aparecer otras malformaciones congénitas. Los pacientes pueden tener autismo o características de tipo autista, así como otros problemas del comportamiento.

¿Cómo se diagnostica el síndrome FOXP1?

Para llegar al diagnóstico definitivo es necesaria la realización del estudio de EXOMA para identificar la insuficiencia de haploins del gen de la proteína P1 (FOXP1) de forkhead-box.

¿Cuál es el fenotipo de este tipo de pacientes?

La evaluación fenotípica detallada confirmó que el retraso global del desarrollo, las características autistas, los déficits del habla/lenguaje, la hipotonía y las características dismórficas leves son características nucleares del trastorno. Expandimos el espectro fenotípico para incluir el trastorno de integración sensorial y el hipertelorismo.

¿En que puede afectar la proteína FOXP1?

FOXP1 (proteína P1 de cuadro de forkhead; OMIM 605515) pertenece a la familia de proteínas del factor de transcripción FOX, definida por la presencia de un dominio de unión al ADN característico conocido como cuadro de forkhead (FOX).

Los estudios en animales han confirmado que FOXP1 es necesario para el desarrollo normal del corazón, pulmón y esófago, y actúa como un factor accesorio para los factores de transcripción Hox, en la regulación de la proyección y conexión de las neuronas motoras a los músculos objetivo. La importancia de FOXP1 en el neurodesarrollo se destaca en estudios de ratones con una deleción de FOXP1 específica del cerebro, en donde se han observado conductas autistas.

En los últimos años, se han informado variantes de FOXP1 en varios pacientes con trastornos del espectro autista esporádico (TEA), discapacidad intelectual (ID), retraso del desarrollo global y retraso del habla de moderado a severo, donde el lenguaje expresivo se ve más gravemente afectado (OMIM 613670). La presencia de deficiencias en el habla y el lenguaje como característica del síndrome de deficiencia de FOXP1 es muy interesante, ya que el gen más similar a FOXP1 es FOXP2 , que se altera en una forma rara de trastorno del habla y el lenguaje (OMIM: gen 605317, trastorno 602081) .

¿Puede ser heredado por parte de los padres?

Las variantes de FOXP1 identificadas en pacientes con TEA y / o ID incluyen deleciones genéticas completas, translocaciones, variantes sin sentido y variantes con cambio de marco. La identificación de deleciones genéticas completas sugiere que el mecanismo de patogenicidad es la haploinsuficiencia. La gravedad del fenotipo indica que estas mutaciones no se heredan, y en todos los casos en los que se ha probado el ADN de los padres, se ha descubierto que las variantes ocurren de nuevo.

  • Experiencia en el FOXP1

Cuando Adrián (nombre ficticio) llegó a consulta acompañado tenía 18 meses. La demanda familiar en ese momento se centraba a nivel motor, ya que el niño aún no era capaz de hacer transferencias por sí solo, desplazarse o ponerse en pie.

Adrián presentaba en esos momentos un retraso del lenguaje importante, sin aparecer signos de ningún tipo de comunicación. Inicialmente, debido a la edad del niño, era un problema secundario para la familia respecto a lo motor.

En la valoración inicial, se observaron sindactilias en ambas manos, alteraciones dismórficas leves (boca más grande, lengua más ancha, paladar ojival, frente más prominente), hipotonía generalizada como signo más evidente motor y retraso psicomotor generalizado con ausencia de lenguaje expresivo. A los dos meses de vida había sido intervenido de craneosinostosis, por cierre prematuro de la fontanela sagital (escafocefalia), que aumentaba la alteración ósea de la cabeza. Adrián ya había iniciado meses atrás un programa de Atención Temprana (AT) en centro asociativo, basado en estimulación y fisioterapia.

Al iniciar nuestro programa de rehabilitación, las primeras sesiones se centraron en realizar Terapia Vojta o de Locomoción Refleja para activar y reclutar grupos musculares muy hipotónicos, y permitir trabajar contra gravedad, combinado siempre con terapia craneal debido a la presentación dismórfica de cabeza y paladar.

A los pocos meses pasó, de no ser capaz de pasar de decúbito a sedestación o ponerse en carga, a conseguir realizar todas las transferencias y ponerse en carga por sí solo. La marcha comenzó a aparecer, aunque inicialmente con grandes déficits de equilibrio.

La mejora motora fue rápida y significativa, pero no así a nivel de motricidad fina ni del lenguaje, por lo que enseguida inició un programa doble con logopedia mediante terapia orofiacial y miofuncional.

A nivel orofacial, Adrián no era capaz de masticar ningún alimento sólido y tenía rechazo a muchas texturas (era muy difícil poder trabajar con el intrabucalmente). A nivel de la motricidad fina, ya se apreciaban alteraciones en la praxia, y por tanto eso le dificultaba su motricidad en la prensión o agarre. Se incrementó con un programa de fisioterapia, inicialmente destinado a la mejora motriz generalizada, y posteriormente se introdujo la figura de un terapeuta ocupacional que trabajase con él a nivel de Integración Sensorial y reforzase la función prensora.

La evolución de Adrián durante los primeros años sin un diagnóstico filiado, aunque fue muy positiva a nivel generalizado, confirmaba los grandes déficit a nivel del lenguaje expresivo, la alteración en la integración sensorial y un retraso cognitivo leve. A nivel motor, aunque con mayor torpeza, evolucionaba mejor que en el resto de áreas. Esto llevó en primer lugar a descartar patologías como el Autismo o el Síndome de Carpenter.

Cuando llegó el momento de su escolarización en etapa infantil (3 años), la familia decidió, junto con el asesoramiento de sus terapeutas y del equipo de Atención Temprana de la Junta de Extremadura, retrasar un año más su escolarización para mejorar su madurez en la entrada escolar. Esto permitió a Adrián llegar a primero de infantil con 4 años, aún sin lenguaje expresivo, pero con un mayor control motor y más madurez en su neurodesarrollo para poder participar con sus iguales en la etapa escolar.

Estamos seguros de que el colegio (colegiación ordinaria, con apoyo en AL, PT y Cuidador) ha sido una de las mejores terapias para Adrián, ya que a medida que evolucionaba cognitivamente, aprendía por imitación y modelaje de sus compañeros.

También se inició un tratamiento farmacológico de la mano de neuropediatría para ayudar a regular circuitos fronto-subcorticales que le permitieran mejorar su sistema inhibitorio a nivel cognitivo, emocional y conductual. En esos momentos, y viendo la mejora significativa de Adrián, se solicitó por parte de la familia a la inspección educativa la posibilidad de incorporarse al colegio una hora más tarde, para poder recibir diariamente, a primera hora de la mañana, sesiones de Neurologopedia o Terapia Ocupacional, aprovechando el efecto óptimo de la medicación, donde sus niveles de atención y control permitían trabajar mejor y sacar más rendimiento a los objetivos planteados, y por tanto, mayor avance.

Desde entonces hasta el día de hoy, que cursa primero de primaria, se ha respetado este protocolo de horarios, y esto ha permitido a sus terapeutas sacar el mayor partido posible a los objetivos planteados, además de repartir sus terapias a lo largo del día aprovechando su rendimiento cognitivo y evitando la saturación de terapias de tarde.

El programa de intervención de Adrián se centra, a partir de los 3 años, en las áreas cognitivas y del lenguaje, con asesoramiento neuropsicológico, mediante terapia ocupacional y logopedia de forma intensiva con apoyo puntual en fisioterapia. Adrián recibe un total de 7 sesiones semanales en nuestro centro y un complemento de dos sesiones más en Atención Temprana. Desde el área de Neurologopedia se está realizando, hasta la actualidad, un trabajo intensivo y específico de los diferentes dominios cognitivos, que provocó la aparición del lenguaje expresivo progresivamente, consiguiendo a fecha de hoy una comunicación bastante eficiente, aunque aún en algunos momentos ininteligible, pero que le permite una gran comunicación y funcional a nivel social.

Al cumplir los 6 años, y a la espera de pasar a Habilitación Funcional, recibe tratamiento únicamente en nuestro centro. En este periodo el tratamiento ya se hace exclusivo en Logopedia y Terapia Ocupacional. Pasado un año, inicia un programa de psicomotricidad a nivel asociativo y en nuestro programa se incluye Neuropsicología Infantil como nueva línea de intervención.

Este año Adrián ha iniciado la etapa de primaria, siendo los objetivos académicos la adquisición de la lecto-escritura. Es importante resaltar que Adrián tiene y siempre tendrá por su condicionante genético una dispraxia importante, por tanto la grafomotricidad es muy complicada en él y de hecho presenta rechazo a coger el lápiz. Por este motivo se ha introducido tanto a nivel del centro inicialmente como posteriormente en el colegio, el aprendizaje de la escritura a ordenador. Ahora mismo estamos en el segundo trimestre escolar y ya es capaz de escribir y leer la mayoría de las palabras, teniendo mayor dificultad con las trabadas.

El diagnóstico de Adrián se filió por genética a los 6 años, tras la realización del EXOMA, en un síndrome FOXP1. Evidentemente es una enfermedad ultra rara y se conoce muy poco de ella y de su evolución, pero lo más importante en el tratamiento de Adrián ha sido y seguirá siendo trabajar su semiología, es decir, los déficits que van apareciendo durante su desarrollo y siempre con los profesionales formados específicamente en neurodesarrollo dentro de sus propias disciplinas.

Debido al síndrome, podemos observar que, inicialmente, el signo más significativo que condicionó el desarrollo psicomotor de Adrián fue la presencia de hipotonía generalizada afectando al desarrollo motor y a la zona orofacial, por lo que necesita en primera instancia Fisioterapia y Logopedia.

Progresivamente fue mejorando a nivel motor, evidenciándose déficits en programación motora y alteraciones de la integración sensorial. Esto propició la necesidad de incluir en su intervención el área de Terapia Ocupacional y dejó de ser necesaria la intervención fisioterápica.

Entre los 6-7 años de Adrián, junto con la maduración de las funciones ejecutivas debido al síndrome FOXP1 en donde siempre van a venir alteradas en mayor o menor medida, fue necesario valorar los distintos dominios cognitivos y la afectación en conducta del niño al socializarse. Por tanto, desde ese momento, se hizo imprescindible la intervención del Psicólogo y Neuropsicólogo infantil. En el caso de Adrián, se combinó con tratamiento farmacológico de metilfenidato.

Desde los 7 años las necesidades terapéuticas de Adrián se centraron en las áreas de Terapia Ocupacional, Neuropsicologia y Psicología clínica y Logopedia.

Por tanto, la semiología principal que se ha ido detectando durante el neurodesarrollo de Adrián y que se han ido abordando, ha sido:

  • Hipotonía
  • Déficit en morfosintaxis, semántica, lectoescritura y en habilidades pragmáticas del lenguaje.
  • Déficit de integración sensorial principalmente táctil
  • Déficit primario en sistema atencional y práxico, memoria de trabajo y funciones ejecutivas a nivel de procesos de razonamiento abstracto y organización en la resolución de problemas.
  • Rigidez cognitiva y alteraciones del comportamiento (rabietas)

Para terminar, agradecer a la familia de Adrián haber podido contar su caso para que pueda ayudar a otras familias que se encuentren en su misma situación y puedan ser conducidos lo más rápidamente en su intervención.

Adrián, te damos las gracias por dejarnos ser parte de tu vida, aprender y sorprendernos de tu evolución. Ha sido una experiencia enorme para nosotros el poder ayudarte y poder seguir haciéndolo en los siguientes años. Gracias de corazón !!!!!

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